Bajo un microscopio, grupos de cristales en forma de aguja se juntan y brillan de color blanco bajo la luz natural.
Recientemente, periodistas del Changjiang Daily presenciaron la separación de un único compuesto, el kinsenósido, de la medicina herbaria china Anoectochilus roxburghii en un nuevo laboratorio de fármacos de la Facultad de Farmacia de la Facultad de Medicina de Tongji de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong. Este ingrediente determina la actividad farmacológica de los tradicionales.Anoectochilus roxburghii.
El kinsenósido cristalino columnar permanece en el fondo del matraz. Foto de Li Yonggang, reportero del Changjiang Daily
La Anoectochilus roxburghii silvestre fue catalogada como planta en peligro de extinción por la provincia de Fujian, su principal región productora, en 1990. El 7 de agosto de 2021, la Anoectochilus roxburghii silvestre fue incluida en la Lista Nacional de Plantas Silvestres Protegidas de Clase II de China. Esta planta ha sufrido cambios dramáticos durante las últimas dos décadas. En el laboratorio de la Facultad de Medicina de Tongji de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong, el equipo del profesor Zhang Yonghui pasó 20 años de investigación dedicada al desarrollo de tabletas de kinsenósido, un fármaco químico innovador de molécula pequeña de Clase 1. El producto obtuvo la aprobación nacional para los ensayos clínicos de Fase I el 28 de julio de este año y está a punto de iniciar los ensayos clínicos de Fase I en humanos. Anteriormente, se transfirieron 10 patentes que cubren la invención y aplicación de Anoectochilus roxburghii para la prevención y el tratamiento de enfermedades hepáticas por un pago histórico de 240 millones de RMB. El Anoectochilus roxburghii cultivado artificialmente contiene niveles más altos de kinsenósido, su principal ingrediente medicinal activo, que las variedades silvestres, y su calidad mejora constantemente. Con una historia de 2.000 años como hierba medicinal y comestible entre los lugareños de Fujian, Anoectochilus roxburghii ahora puede procesarse en productos químicos farmacéuticos, medicinas tradicionales chinas modernas y materias primas herbarias homólogas a alimentos medicinales.
El equipo del profesor Zhang Yonghui también ha establecido con éxito una ruta de síntesis química para el kinsenósido, lo que significa que el kinsenósido se puede producir mediante síntesis química.
Anoectochilus roxburghii logra una convergencia de la medicina tradicional china y occidental.
Profesor Zhang Yonghui. Foto de Li Yonggang, reportero del Changjiang Daily
2000 años de utilización popular: descubriendo el secreto funcional de Anoectochilus Roxburghii en el laboratorio
Nacido en una familia de agricultores, Zhang Yonghui se graduó de la escuela secundaria Huanggang en la provincia de Hubei en 1991 y fue admitido en la Universidad Médica de Tongji (ahora Facultad de Medicina de Tongji, Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong) para especializarse en farmacia.
Con el auge de la investigación farmacéutica natural en la década de 1970, surgió una nueva disciplina llamada química farmacéutica natural. Durante sus estudios de posgrado, Zhang se especializó en este campo y dominó sistemáticamente una amplia gama de métodos y técnicas de investigación para la química farmacéutica natural.
Después de obtener su maestría en 2000, Zhang permaneció en el campus para realizar investigaciones sobre medicina natural. "Las hierbas medicinales chinas tienen una historia que abarca miles de años. En el pasado, no podíamos aclarar la base material detrás de los efectos terapéuticos de la mayoría de las hierbas medicinales; ahora tenemos la determinación y la confianza para descubrirlo", recordó Zhang. A los pocos meses, eligió Anoectochilus roxburghii como tema de investigación.
Anoectochilus roxburghii es una orquídea del género Anoectochilus, que presenta hojas de color rojo púrpura oscuro cubiertas con redes de venas doradas, un rasgo distintivo y hermoso. Crece en las provincias chinas de Fujian, Taiwán y Yunnan, así como en Japón y varios países del sudeste asiático.
Anoectochilus roxburghii cultivado en el bosque.
Los periodistas entrevistaron a agricultores locales de hierbas en la ciudad de Yong'an, prefectura de Sanming, provincia de Fujian, del 13 al 15 de agosto de este año. Los agricultores dijeron: "Los pájaros consideran las hojas de Anoectochilus roxburghii como ginseng, por eso también lo llamamos 'ginseng de pájaro'. Los animales salvajes de las montañas también se alimentan de él. Nuestros antepasados lo observaron hace mucho tiempo".
Los lugareños de Fujian aclaman a Anoectochilus roxburghii como el “Rey de las Hierbas”, con una historia de uso popular que se remonta a más de 2000 años. Se le conoce como un remedio desintoxicante universal: se utiliza para las convulsiones febriles de los niños, las mordeduras de serpientes venenosas, el alivio de la resaca, la tos crónica en los ancianos y la debilidad física después del parto. En los conceptos tradicionales chinos de bienestar, el “calor interno” y las “toxinas” son las causas fundamentales de las enfermedades, por lo que la eliminación del calor y la desintoxicación son prioridades fundamentales para la salud.
Fue esta perdurable sabiduría medicinal popular transmitida durante miles de años la que inspiró a Zhang a estudiar Anoectochilus roxburghii. "Sin embargo, nadie había analizado sistemáticamente su composición química, dejando sin identificar los ingredientes activos exactos responsables de sus efectos".
En 2004, cuando todavía era profesor, Zhang presentó un proyecto de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales centrado en Anoectochilus roxburghii y obtuvo 220.000 RMB en financiación de investigación, iniciando oficialmente la investigación sobre la hierba.
Durante las vacaciones de verano de 2004, Zhang llevó a dos estudiantes de posgrado a la ciudad de Zhangzhou, provincia de Fujian, para buscar Anoectochilus roxburghii. En aquella época no existía ningún cultivo artificial en la zona, sólo se podían encontrar plantas silvestres. Sin stock disponible en los proveedores de hierbas medicinales, el equipo recorrió zonas montañosas para encontrar herbolarios veteranos y compró 3 kilogramos de Anoectochilus roxburghii seco por 33.000 RMB de fondos de investigación.
Durante dos años, mediante extracción, separación y purificación, Zhang aisló más de 10 compuestos de Anoectochilus roxburghii, dominados por glucósidos. Esto marcó el primer aislamiento exitoso de kinsenósido de Anoectochilus roxburghii cultivado en Fujian.
Anoectochilus roxburghii secode diferentes variedades para pruebas de laboratorio. Foto de Li Yonggang, reportero del Changjiang Daily
Zhang y su equipo llevaron a cabo experimentos con animales con las principales categorías de compuestos extraídos de Anoectochilus roxburghii, confirmando que el kinsenósido (en lugar de los flavonoides o polisacáridos como suponían anteriormente algunos investigadores) es el ingrediente farmacológicamente activo central de la hierba.
El kinsenósido extraído de Anoectochilus roxburghii es un compuesto glucósido. Zhang afirmó: "La calidad de Anoectochilus roxburghii se juzga únicamente por el contenido de este único compuesto, el kinsenósido".
Las investigaciones posteriores trajeron continuas sorpresas. El Anoectochilus roxburghii silvestre contiene más del 10% de kinsenósido en peso, mientras que las variedades cultivadas artificialmente tienen concentraciones aún más altas, lo que significa que cada 100 gramos de la hierba contiene al menos 10 gramos de kinsenósido. Un contenido tan alto de un único compuesto activo es extremadamente raro entre las hierbas medicinales chinas; la mayoría de las plantas medicinales contienen menos del 1% de cualquier ingrediente activo individual, y el conocido paclitaxel representa sólo el 0,01% de la corteza de Taxus.
Al desarrollar nuevos fármacos químicos, los investigadores suelen modificar la estructura molecular original de compuestos candidatos prometedores para mejorar la eficacia o reducir los efectos secundarios tóxicos. Sin embargo, el equipo de Zhang descubrió que la estructura molecular nativa del kinsenósido ofrece efectos terapéuticos óptimos y no requiere ninguna modificación estructural.
Todas las sustancias medicinales conllevan riesgos potenciales de toxicidad, pero las pruebas toxicológicas sistemáticas demostraron que el kinsenósido prácticamente no es tóxico. "Este es un tesoro precioso que nos dejaron nuestros antepasados".
Guiar el cultivo con datos de laboratorio: revitalizar una planta en peligro de extinción
Temprano en la mañana del 14 de agosto, a unos 60 kilómetros de la ciudad de Yong’an, Sanming, Su Bingzhang, de 42 años, y su madre de 72, aflojaron la tierra bajo los bosques de bambú moso. Planeaban trasplantar aquí 600.000 plántulas de Anoectochilus roxburghii en septiembre.
Esta área se encuentra en las cadenas secundarias de las montañas Wuyi a una altitud de más de 500 metros, cubierta por exuberantes marquesinas de bambú moso. La fina luz del sol se filtra a través de las hojas de bambú hacia el suelo rojo. "Anoectochilus roxburghii no puede soportar la luz solar directa. En entornos naturales, crece bajo los bosques, con árboles altos y bambú que le sirven de sombra", explicó Shen Shaorong, fundador de Yong'an Huangnijia Co., Ltd., que acompañó a los periodistas a la montaña.
Su Bingzhang (el último) y los agricultores cargan Anoectochilus roxburghii cosechado montaña abajo. Contribuido por Su Bingzhang
Shen Shaorong, nativo de Hakka, comenzó a investigar técnicas de reproducción y cultivo artificiales para Anoectochilus roxburghii en 2005. En la primavera de 2013, Zhang viajó a Huangnijia Co., Ltd. en Yong'an con sus estudiantes para obtener Anoectochilus roxburghii crudo para investigaciones de laboratorio. En ese momento, la siguiente fase de investigación de Zhang tenía como objetivo identificar las fortalezas terapéuticas del kinsenósido para avanzar en el desarrollo de nuevos fármacos, mientras que Shen ya dominaba las tecnologías de propagación de plántulas de cultivo de tejidos, bajo bosque y plantación en invernadero.
Después de este viaje de campo a Yong'an, la mayor parte del Anoectochilus roxburghii crudo utilizado en el laboratorio de Zhang fue suministrado por la plantación de Shen. Shen también comenzó a enviar muestras de plantas al laboratorio de Zhang para realizar pruebas que orienten la selección de semillas y la optimización del cultivo.
En una entrevista del 14 de agosto de este año, Shen recordó: "En aquel entonces me dijo que había confirmado que Anoectochilus roxburghii ejerce efectos hipoglucemiantes casi sin efectos secundarios tóxicos. Esa única frase me motivó a seguir investigando el cultivo artificial hasta el día de hoy".
Actualmente, Shen opera una plantación de Anoectochilus roxburghii de 3200 mu bajo un modelo de “empresa + agricultor”. Cada mu produce 220 kilogramos de hojas frescas, procesadas para obtener 22 kilogramos de hierba seca mediante secado a baja temperatura, que se vende a 5.800 RMB el kilogramo.
"Antes de trasplantar las plántulas, trituramos la tierra en partículas finas, como cuando preparamos semilleros de hortalizas", dijo Su Bingzhang, quien cuida cuidadosamente su bosque de bambú de 100 mu. "Sin el cultivo de Anoectochilus roxburghii, esta tierra montañosa sería estéril". El granjero bronceado sonrió sinceramente. Su regresó a su ciudad natal hace una década después de trabajar como migrante para cultivar cítricos, arroz, bambú moso y Anoectochilus roxburghii. La hierba ahora aporta la mitad de sus ingresos anuales totales.
Agricultores inspeccionan plántulas en botella de Anoectochilus roxburghii en la montaña Jiaoyu, Lincang, Yunnan. Contribuido por Chen Ling
Su no tiene registro de qué cantidad de su Anoectochilus roxburghii cultivado ha sido entregada al laboratorio de Zhang durante la última década. Wang Yafen, investigador del Laboratorio de Nuevos Fármacos de la Facultad de Medicina de Tongji de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong, observó una tendencia clara: los niveles de kinsenósidos en muestras de Anoectochilus roxburghii cultivadas artificialmente y enviadas para análisis siguen aumentando, con mejoras constantes de la calidad año tras año.
En Fujian, donde Anoectochilus roxburghii es honrado como el “Rey de las Hierbas”, los lugareños carecían de estándares científicos para juzgar la calidad superior. Creían que las hierbas silvestres, similares al ginseng, ganan mejor calidad con ciclos de crecimiento más largos. En ese momento, el precio del mercado local reflejaba esta idea errónea: el Anoectochilus roxburghii de dos años de floración se vendía a 2.000 RMB por jin, mientras que el stock de floración de un año se vendía a 1.000 RMB por jin.
Los datos del laboratorio de Zhang anularon esta creencia popular milenaria. Las pruebas mostraron que el Anoectochilus roxburghii en flor contiene mucho menos kinsenósido que las plantas sin flores, y los ciclos de cultivo más largos no equivalen a una mayor potencia.
Existen múltiples variedades de Anoectochilus roxburghii, clasificadas por la forma de la hoja: cepas de hojas redondas, de hojas puntiagudas, de hojas grandes y de hojas delgadas. Utilizando protocolos de prueba desarrollados por él mismo, Zhang confirmó que las hojas contienen la mayor concentración de kinsenósido. Después de que estos hallazgos se compartieran con los productores, las variedades de hojas grandes se convirtieron rápidamente en la cepa cultivada principal.
Los agricultores cosechan Anoectochilus roxburghii en la montaña Jiaoyu, Lincang, Yunnan. Contribuido por Chen Ling
A casi 1.800 kilómetros de la ciudad de Yong’an, Fujian, crecen 40 mu de próspero Anoectochilus roxburghii en la montaña Jiaoyu, Lincang, provincia de Yunnan. Chen Ling, director de Yunnan Shanyuan Biotechnology Development Co., Ltd., explicó que el profesor Yu Longjiang de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong introdujo el cultivo de Anoectochilus roxburghii como un proyecto de alivio de la pobreza en Yunnan en 2017, capacitando a los agricultores locales en técnicas de cultivo artificial. El profesor Zhang Yonghui está ayudando ahora a redactar la norma local de seguridad alimentaria de Yunnan para Anoectochilus roxburghii, mientras que la norma provincial de seguridad alimentaria local de Fujian para Anoectochilus roxburghii, formulada bajo su dirección técnica después de cinco años de investigación, se publicó e implementó oficialmente en junio de 2022. Un número creciente de agricultores se ha sumado al cultivo de Anoectochilus roxburghii.
Según estadísticas incompletas compartidas por Zhang, el cultivo de Anoectochilus roxburghii en todo el país cubre más de 100.000 mu con un valor de producción industrial anual de 20 mil millones de RMB. Anoectochilus roxburghii, que alguna vez fue una planta silvestre en peligro de extinción, se ha revitalizado con el apoyo de la ciencia y la tecnología modernas, beneficiando continuamente a la humanidad.
20 años de investigación inquebrantable: confianza arraigada en la práctica de la medicina popular
Los lugareños consumen principalmente Anoectochilus roxburghii hirviéndolo en decocciones o preparando té de hierbas. Los documentos históricos registran sus efectos hipoglucemiantes y hipolipemiantes.
El primer objetivo de la investigación de Zhang fue la regulación de la glucosa en sangre. Los experimentos con animales demostraron que el kinsenósido produce una actividad hipoglucemiante moderada, aunque más débil que la metformina, un fármaco antidiabético clásico. Zhang explicó que los niveles de glucosa en sangre en animales modelo alcanzaron los 30 mmol/L; la metformina redujo los niveles a aproximadamente 7 mmol/L, mientras que el kinsenósido solo redujo la glucosa a alrededor de 10 mmol/L. Para el desarrollo de fármacos químicos innovadores, los compuestos candidatos deben superar a los productos farmacéuticos existentes para poseer valor clínico, por lo que la dirección de la investigación sobre hipoglucemia se estancó.
El segundo foco de investigación de Zhang fue la regulación de los lípidos. Años de ensayos repetidos verificaron que la eficacia hipolipemiante del kinsenósido no alcanzó la de los medicamentos con estatinas, lo que marcó otro revés importante para el equipo de descubrimiento de fármacos.
El profesor Zhang Yonghui (extremo derecho) revisa el progreso de los ensayos en el laboratorio. Foto de Li Yonggang, reportero del Changjiang Daily
"Profundiza más". Cada vez que los miembros del equipo encontraban dificultades, Zhang usaba este mantra para animarlos a no pasar por alto pistas sutiles ocultas en los datos experimentales.
Estas dos direcciones de investigación estancadas revelaron más tarde ideas vitales: si bien el kinsenósido no puede igualar el poder hipoglucemiante independiente de la metformina o la fuerza hipolipemiante aislada de las estatinas, sus efectos reguladores duales tanto sobre la glucosa como sobre los lípidos en sangre brindan beneficios metabólicos integrales que ninguno de los dos agentes farmacéuticos puede igualar.
"La antigua sabiduría popular incorporada en Anoectochilus roxburghii como medicina herbaria china garantiza que se descubrirán nuevos avances", afirmó Zhang. Basándose en las tradiciones populares sobre el uso de la hierba para aliviar la resaca y proteger el hígado, su equipo se centró en la investigación de los mecanismos hepatoprotectores del kinsenósido.
El laboratorio de Zhang estableció seis modelos distintos de lesión hepática en animales para una investigación acelerada: lesión hepática alcohólica, lesión hepática inducida por fármacos, lesión hepática colestásica, lesión hepática inducida por radiación, esteatohepatitis no alcohólica y fibrosis hepática.
Para acelerar el progreso de la investigación, Zhang se autoadministró dosis experimentales para probar la vida media del compuesto. Los ensayos confirmaron que el kinsenósido alcanza la concentración sanguínea máxima dos horas después de la administración tanto en modelos animales como en sujetos humanos.
PEl profesor Zhang Yonghui (extremo derecho) revisa el progreso del ensayo en el laboratorio. Foto de Li Yonggang, reportero del Changjiang Daily
“En nuestra etapa de mayor actividad, viví en el campus sin regresar a casa durante dos meses”, recordó Wang Yafen, uno de los estudiantes de Zhang. Describió a todo el equipo de investigación como trabajadores incansables que necesitaban recordatorios para descansar. De lunes a sábado eran horas de trabajo oficiales, pero el laboratorio permanecía lleno la mayoría de los domingos, siendo habituales las sesiones de investigación nocturnas.
Un trabajo experimental exhaustivo rápidamente produjo avances. En colaboración con el profesor Xiang Ming de la Facultad de Farmacia, el equipo de Zhang identificó la eficacia terapéutica del kinsenósido contra la hepatitis autoinmune experimental, junto con su actividad hepática antifibrótica única. "Ningún fármaco nuevo para la fibrosis hepática ha obtenido aún la aprobación de comercialización mundial. Si nuestra investigación tiene éxito, podremos desarrollar un tratamiento capaz de detener la progresión de la hepatitis a la cirrosis y el cáncer de hígado", explicó Zhang. El kinsenósido exhibe fuertes efectos protectores en los seis modelos de lesión hepática evaluados: enfermedad del hígado graso no alcohólico, alcohólica, inducida por drogas, colestásica, relacionada con la radiación y fibrosis hepática.
La corriente de investigación sobre hepatoprotección arrojó resultados transformadores. A principios de agosto, 10 patentes derivadas de la investigación de Anoectochilus roxburghii completaron la transferencia de tecnología, y las tabletas de kinsenósido, desarrolladas como un fármaco químico de molécula pequeña, obtuvieron la aprobación del ensayo clínico de Fase I emitida por la Administración Nacional de Productos Médicos.
El profesor Zhang Yonghui revisa el progreso de los ensayos en el laboratorio. Foto de Li Yonggang, reportero del Changjiang Daily
Durante 20 años consecutivos, Zhang dirigió a su equipo en una investigación inquebrantable y dedicada sobre Anoectochilus roxburghii. Él atribuye sus dos décadas de perseverancia y confianza a dos pilares: la herencia medicinal popular ininterrumpida de 2.000 años de Anoectochilus roxburghii y el apoyo financiero nacional sostenido a la investigación.
Más allá del respaldo inicial de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales, el proyecto Anoectochilus roxburghii recibió apoyo del Proyecto Especial Nacional de Ciencia y Tecnología para la Creación de Nuevos Fármacos Importantes en 2010, el Programa Nacional de Investigación y Desarrollo de Alta Tecnología 863 en 2013, junto con importantes subvenciones financieras de la provincia de Hubei, el gobierno municipal de Wuhan y la Universidad de Ciencia y Tecnología de Huazhong.
El equipo de Zhang también ha establecido completamente una ruta de síntesis química viable para el kinsenósido. "Este avance cierra la brecha entre la medicina tradicional china y la química farmacéutica occidental".
Zhang explicó que el kinsenósido extraído alcanza una pureza superior al 99,5%, lo que lo califica para su desarrollo como fármaco químico o como medicina tradicional china moderna. Las tabletas de kinsenósido que avanzan a los ensayos clínicos como fármaco químico contienen 99,5% de kinsenósido puro. Su equipo también está desarrollando medicamentos innovadores para la medicina tradicional china de Clase 1 y formulaciones de alimentos saludables utilizando fracciones activas estandarizadas aisladas de Anoectochilus roxburghii. "Tenemos plena confianza en que estos productos llegarán a los pacientes lo antes posible". Al escuchar la noticia de que las tabletas de kinsenósido entrarían en ensayos clínicos, Shen Shaorong expresó su profundo entusiasmo: "Hemos esperado una década entera para este hito".
Durante múltiples entrevistas, Zhang hizo referencia repetidamente a Tu Youyou y la artemisinina. "Los compuestos medicinales excepcionales cambian los resultados de la atención sanitaria: un fármaco puede incluso erradicar una enfermedad completa, del mismo modo que la artemisinina eliminó la malaria como una importante amenaza mundial. Si puedo desarrollar uno o dos nuevos agentes farmacéuticos curativos en mi vida, consideraré mi carrera completa".
Reporteros: Yang Jiafeng, Tian Qiping, Changjiang Daily
Corresponsal: Wang Xiaoxiao
Nota del editor
